Clase de:

"Antivirales. Aplicaciones Prácticas."


2. Clasificación de los fármacos Antivirales:

Los medicamentos antivirales pueden ser clasificados de acuerdo al mecanismo de acción. Este mecanismo de acción es básicamente la etapa de replicación viral que es inhida por el fármaco.

De acuerdo con esta clasificación los antivirales pueden ser clasificados en:

  • Impiden la Adsorción (como el Interferon)


  • Inhiben la penetración (como el Interferón y la Amantadina)


  • Inhibir el denudamiento (como la Amantadina)


  • Inhibición de la transcripción del genoma viral: Este grupo a su vez se subdivide en:

    1. Inhiben la DNA polimerasa viral: En el se incluyen: Aciclovir, Fanciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina, Foscarnet
    2. Inhiben la RNA polimerasa viral: Como la Ribavirina
    3. Inhiben Transcriptasa reversa: Incluye algunos antiretrovirales como: Zalcitabina, Didanosina, Zidovudina, Estavudina


  • Inhibición de la traducción del mRNA viral (como el Interferón)


  • Inhibición del emsamblaje y liberación (como el Interferón)


  • Inhibición de la maduración y la liberación: Incluye otros antiretrovirales como Saquinavir, Ritonavir, Indinavir



3. Fármacos que inhiben la DNA polimerasa viral



A. Aciclovir


El Aciclovir es un análogo sintético del nucleósido purina 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina, en el cual se ha sustituido el azúcar cíclico de la molécula de guanosina natural por una cadena lateral lineal.


Espectro


La actividad antiviral del aciclovir está confinada esencialmente a los herpes virus, especialmente el hepes simple tipo I y II. El virus de la varicela-zoster es menos sensible se inhibe por concentraciones que pueden ser alcanzadas en la clínica.

Los virus del Epstein-Barr y el Citomegalovirus pueden ser inhibidos, pero solo a concentraciones muy altas del medicamento

Se ha visto que la actividad de Aciclovir es mas de 100 veces superior a la de la Viradabina y 10 veces que la de la Idoxuridina contra el Hepes simplex tipo I.


Mecanismo de Acción


El Aciclovir inhibe la replicación mediante la inhibición de la síntesis de DNA. La selectividad en esta acción proviene de dos interacciones diferentes del fármaco con las proteínas virales:

1. Para inhibir el DNA el aciclovir debe ser primero fosforilado por la timidina quinasa viral. La afinidad de aciclovir por la timidina quinasa codificada por el virus del herpes es 200 veces mayor que por la enzima de los mamíferos.

2. Después de la síntesis de aciclovir monofosfato (aciclo-GMP), las enzimas de la célula huesped sintetizan aciclo-GDP y aciclo-GTP. Esta aciclo-GTP inhibe la DNA polimerasa viral y se incorpora en el DNA viral en formación finalizando su replicación


Resistencia


La resistencia se produce por alteraciones en la Timidina Quinasa o en la DNA polimerasa. Estas cepas resistentes requieren concentraciones mayores y se presentan principalmente en los pacientes con SIDA. Estas cepas también son resistentes al Ganciclovir pero por fortuna son sensibles a la Vidarabina y al Foscarnet.


Farmacocinética


Después de la administración tópica se presenta una mínima absorción percutánea y no se detecta el medicamento en la sangre o en la orina. Después de la administración oral el aciclovir se absorbe pobremente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad del 15 al 30%


El Aciclovir se distribuye ampliamente con altas concentraciones en el riñón, el hígado y los intestinos. Las concentraciones en el líquido cefaloraquídeo son solo un tercio de las plasmáticas. Su unión a proteínas es del 9 - 33 %

El Acciclovir sufre un metabolismo mínimo. Las células infectadas transforman el aciclovir en su metabolito activo el trifosfato aunque una parte del medicamento puede ser metabolizada extracelularmente.

Aproximadamente el 70% del medicamento se elimina en la orina sin cambios. Debido a su pobre biodisponibilidad después de su administración por vía oral, solo el 14% de la dosis se receuprea en la orina (en comparación con el 92% cuando se administra por vía sistémica)

En pacientes con función renal normal la vida media del fármaco es de mas o menos 2.5 horas. En pacientes con alteraciones de la función renal puede llegar a ser de hasta 19 horas. Este fármaco se puede remover del organismo por hemodiálisis (aunque lentamente).


Toxicidad


La extensa eliminación renal después de la administración parenteral puede predisponer a los pacientes a cristaluria, aunque en general el medicamento es muy bien tolerado.

Puede producir encefalopatía en el 1% de los pacientes cuando se administra por vía sistémica, aunque generalmente se da en pacientes con función renal comprometida. También puede producir flebitis irritación local, hematuria e hipotensión.

Cuando se aplica por vía tópica puede producir irritación y ardor local cuando se aplica en lesiones genitales. Por vía oral prácticamente no presenta efectos adversos (si acaso nauseas y cefalea ocasionales)


Usos


El uso clínico del aciclvir está limitado al tratamiento de las infecciones por herpes simplex, herpes genital y herpes zoster. La administración por vía parenteral es de primera elección en pacientes inmunocomprometidos con lesiones cutáneas y en las mucosas.

El aciclovir por vía oral está indicado en el tratamiento del primer episodio y los episodios recurrentes de herpes labial y cutáneo, el tratamiento agudo del herpes zoster y la varicela. Cuando el herpes es recurrente se requieren tratamientos prolongados por 1 - 2 meses.

Otros usos:

  • Encefalitis por Herpes simple
  • Profilaxis de herpes en inmunocomprometidos
  • Queratoconjuntivitis herpética
  • Herpes zoster oftálmico
  • Profilaxis de CMV en pacientes con transplante
  • Indicaciones del Aciclovir en Varicela:

    - Pacientes en tratamiento con corticoides inhalados
    - Pacientes sanos mayores de 13 años
    - Pacientes >1 año con condiciones crónicas cutáneas o pulmonares
    - Neumonía por varicela en adulto sano


Presentación: Cápsulas x 200 mg y polvo para ser reconstituido y uso intravenoso. También en unguento. La dosis usual por vía oral es 200 mg 5 veces al día por 10 días.


Con base en el Aciclovir se crearon otros fármacos antivirales análogos para tratar las cepas resistentes y mejorar su actividad antiviral. Dentro de este grupo están:


B. Ganciclovir


El ganciclovir tiene una mecánica similar a la del aciclovir y difiere dede él estructuralmente solo por la adición de un grupo hidroximetilo.

La fórmula estructural del Ganciclovir se encuentra a la derecha de este párrafo.


Espectro, Mecanismo de acción y Resistencia


El ganciclovir es activo in vitro contra todos los herpes virus incluyendo el Citomegalovirus. Este fármaco es 100 veces mas activoque el aciclovir contra las infecciones por Citomegalovirus en los cultivos celulares

El Ganciclovir inhibe la síntesis del DNA viral. Este fármaco sufre una fosforilación incial a monofosfato por las quinasas virales y celulares, y luego a difosfato y trifosfato por enzimas celulares.

Las concentraciones intrceljulares del trifosfato son superiores a las alcanzadas por aciclovir y declinan con mayor lentitud. Este trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación de desoxiguanina trifosfato en el DNA e inhibe la DNA polimerasa viral en forma selectiva.

Las cepas de Herpes Simplex que son resistentes al aciclovir debido a la deficiencia de timidina quinasa también son algo resistentes al Ganciclovir. Mutaciones en la DNA polimerasa también puede causar resistencia.

La enfermedad por Citomegalovirus resistente al Ganciclovir es un problema importante en los pacientes inmunocomprometidos.


Farmacocinética


La biodisponibilidad del ganciclovir por vía oral es muy baja y por esta razón no se incialmente solo se usaba por vía parenteral (Hoy en día hay presentaciones par uso oral e implantación intravítrea). Después de la administración por vía parenteral el fármaco se distribuye ampliamente los tejidos y fluidos corporales, inclyendo el ojo.

El Ganciclovir cruza la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones en el LCR del 40% en promedio, de las concentraciones plasmáticas. También cruza la placenta y tiene una unión a proteínas del 1 - 2%. Tiene una vida media de 3 - 4 horas.

La mayor parte del Ganciclovir se elimina sin cambios por la orina y su vida media se prolonga cerca de 30 horas en la Insuficiciencia renal grave.


Toxicidad


El efecto adverso mas común es la supresión de la médula ósea. Se produce neutropenia en el 40% de los pacientes tratados y trombocitopenia en el 20%.

Se han descrito efectos en el sistema nervioso central incluyendo cefalea, cambios en la conducta, psicosis, convulsiones y coma.

El Ganciclovir es teratógeno y mutágeno en los animales de experimentación.


Usos Clínicos


A causa de su toxicidad el uso del Ganciclovir se ha limitado a infecciones por Citomegalovirus que amenacen la vida o la visión de los pacientes.

Por vía oral se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de la retinits por Citomegalovirus en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo pacientes con VIH).

Existe un implante intraocular que libera Ganciclovir continuamente durante 8 meses y se usa para la revención de la retinopatía por Citomegalovirus.

Presentación: Cápsulas de 250 y 500 mg, En polvo 500 mg / 10 ml,



 

 

 

 


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