Clase de:

"Macrolidos, Cloramfenicol, Clindamicina
y Tetraciclinas."


4. Tetraciclinas:


A. Introducción y Química:

Las tetraciclinas fueron descubiertas hace 50 años por Duggar. Actualmente son un grupo de antibióticos ampliamente formulados en el mundo.

Estos antibióticos naturales y semisintéticos son derivados de cultivos de Streptomyces. Todos las tetraciclinas que se consiguen comercialmente contienen un núcleo Tetraciclínico (esto núcleo está formado por cuatro anillos hidronaftaceno fusionados).

La adición de varios grupos en R5, R6, y R7 del núcleo tetraciclíno produce derivados con diferentes grados de actividad antibacteriana, absorición gastrointestinal y unión a proteínas plasmáticas.

En estados unidos existen 5 Tetraciclinas con diferentes propiedades farmacológicas.

La Doxiciclina es la tetraciclina menos tóxica, tiene bajo costo y mejores propiedades farmacocinéticas, lo que la ha convertido en la tetraciclina más escogida para formulación.

Las Tetraciclinas se pueden dividir en:

1. Derivados naturales del streptomyces:


- Tetraciclina
- Oxitetraciclina
- Demeclociclina


2. Derivados semisintéticos de la tetraciclina:


- Doxiciclina
- Minociclina


Nota: También se pueden dividir por sus propiedades farmacocinéticas como veremos mas adelante.

La Demeclociclina viene en presentación oral, mientras que los otros fármacos del grupo vienen en presentación oral y parenteral.



B. Mecanismo de Acción


Las Tetraciclinas son generalmente antibióticos bacteriostáticos, aunque pueden tener acción bactericida a altas concentraciones o cuando se usa en contra de microorganismos susceptibles.

Estos antibióticos al parecer ejercen su acción mediante la inhibión de síntesis protéica bacteriana por su unión reversible a la unidad ribosomal 30S y de esta forma bloquean la unión del aminoacil-tRNA al sitio aceptor en el complejo ribosoma-RNA

Adicionalmente las tetraciclinas parece que también se unen reversiblemente a la subunidad 50S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las Tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles permitiendo la salida de componentes intracelulares.

A altas concentraciones las Tetraciclinas también inhiben la síntesis de protéinas en las células de los mamíferos.


C. Espectro Antimicrobiano


Las tetraciclinas inhiben una amplia variedad de Bacterias aeróbias y anaeróbias, incluyendo Ricketsias, chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, espiroquetas, y algunos protozoos y micobacterias.

La Minociclina y la Doxiciclina son más potentes que otras tetraciclinas contra ciertos microorganismos. La Minociclina tiene excelente actividad inhibitoria in vitro contra Estafilococo Aureus y Estafilococos coagulasa negativa (por ejemplo Estafilococo epidermidis), particularmente los meticilino resistentes.

El Micobacterium Marinum es susceptible a Minociclina, sin embargo otras micobacterias como M. Fortuitum y M. Chelonei son más susceptibles a Doxiciclina.

Las tetraciclinas también son útiles contra algunos bacilos gram negativos como la Brucella, el Helicobacter Pylori

Las Ricketsias, Chlamydias y Micoplasmas sensibles a las tetraciclinas, son inhibidas in vitro por la Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina o la Tetraciclina en concentraciones de 0.1 - 5 µg/mL

La Minociclina es activa contra algunas bacterias inclyendo el Acetinobacter, Enterobacterias y Estafilococo Aureus que son resistentes a otras tetraciclinas

La Doxiciclina es activa contra el Bacteroides Fragillis susceptible.

Las Tetraciclinas pueden ser útiles para tratar algunos protozoos con la Entamoeba Histolítica y el Plasmodium Falciparum


D. Resistencia Bacteriana


La resistencia a las tetraciclinas puede ser natural o adquirida. La resistencia es causada generalmente por disminución de la permeabilidad por mutación de la membrana celular o un factor de resistencia inducido por plasmidos.

Otros mecanismos de resistencia son:

  • Disminución de la acumulación en la célula bacteriana
  • Salida activa de antibiótico desde la bacteria
  • Alteración en el sitio ribosómico de unión



E. Farmacocinética


La absorción de la Demeclociclina, Oxitertraciclina y la Tetraciclina es de aproximadamente del 60—80% cuando se adminsitra por vía oral, mientras que la de la Doxiciclina es del 90 - 100%. Esta absorción ocurre principalmente en el estómago y el intestino delgado.

La leche, antiácidos, suplementos de hierro, y probablemente otras sustancias con calcio, magnesio, aluminio y hierro disminuyen considerablemente la absorción gastrointestinal de las tetraciclinas y estos deben ser consumidos varias horas antes o después de la administración de tetraciclinas.

Aunque la absorción de Doxiciclina y Minociclina pueden estar menos afectadas por estos cationes divalentes o trivalentes, es prudente evitar su administración entre 1 a 2 horas después de la ingestión de alimentos o medicamentos de interferencia.

Las Tetraciclinas son absorbidas pobre y erráticamente despues de la administración por vía intramuscular.

Las Tetraciclinas se distribuyen ampliamente en tejidos y fluidos corporales incluyendo: líquido pleural, secreciones bronquiales, saliva líquido ascítico, humor vítreo y acuoso y fluidos prostáticos y seminales.

El grado de unión a proteínas se resume en la siguiente tabla:

 
Fármaco % de Unión a Proteínas
Demeclociclina 36—91
Doxiciclina 25—93
Metaciclina 75—90
Minociclina 55—88
Oxitetraciclina 10—40
Tetraciclina 20—67


Todas las tetraciclinas se distribuyen en la bilis y sufren de circulación enterohepática en varios grados. En ausencia de obstrucción biliar, las concentraciones de la droga en la bilis pueden ser 2 - 32 mas altas que las plasmáticas.

La mayoría de las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con falla renal; un aumento sustancial en los niveles séricos puede darse por disminución en la filtración renal e inducir a hepatotoxicidad.

En contraste la Doxiciclina y la Minociclina son eliminadas a través de los tractos hepatobiliar y gastrointestinal. La Doxiciclina puede ser administrada sin modificación en pacientes con falla renal. Dada la poca experiencia farmacocinética que se tiene con la Minociclina, esta debe ser evitada en presencia de falla renal.

Dadas las largas vidas medias de la doxicilina y minociclina estas pueden ser administradas una o dos veces al día.

La Minociclinas y en menor grado la Doxicilina son mas liposolubles que las otras tetraciclinas y por ende pueden penetrar mejor en los tejidos y fluidos corporales que las otras tetraciclinas.

Las características farmacocinéticas de las tetraciclinas se resumen en la siguiente tabla:




F. Usos de las Tetraciclinas


Son consideradas como drogas antimicrobianas de elección o aceptables para una amplia variedad de infecciones. En la mayoría de situaciones cualquiera de las tetraciclinas puede ser seleccionada sin tener en cuenta las ventajas antimicrobianas específicas de un agente sobre otro.

La Minociclina es la tetraciclina preferida contra los Estafilococos meticilino resistentes cuando no se considera apropiado el uso de vancomicina.

La Doxiciclina es más activa que la tetraciclina contra Streptococo Pneumoniae y puede ser un agente aceptable en el tratamiento de neumonía neumococcica, pero su uso debe ser considerado solamente cuando hay altos niveles de resistencia a la penicilina.

Ciertas tetraciclinas han sido usadas en el tratamiento de condiciones presumiblemente no microbianas. Dada su inhibición sobre la hormona antidiurética la cual induce la reabsorción de agua a nivel de los túbulos renales y colectores, la Demeclociclina está indicada en el tratamiento de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Un estudio placebo control demostró un modesto beneficio de Minociclina en pacientes con artritis reumatoidea.

La doxiciclina puede tener valor en la prevención de la formación de cálculos en el tracto biliar.

Como agentes esclerosantes las tetraciclinas son utilizadas en el tratamiento de efusiones pleurales malignas o de otra etiología (pleurodesis).

En resumen las Tetraciclinas han sido usadas en las siguientes patologías:

  • Brucellosis
  • Colera
  • L.eptospirosis
  • Infecciones por Ricketsias
  • Enfermedad de Lyme
  • Infecciones por chlamydia
  • Granuloma inguinal, Neumonía atípica por mycoplasma, clamidia o legionella
  • Acné
  • Plasmodium falciparum-resistente
  • E- nfermedad ulceropéptica
  • Bronquitis crónica
  • Diarrea del viajero
  • Nocardiosis



G. Reacciones Adversas y Precauciones


Aunque todas las tetraciclinas son usualmente bien toleradas, ciertos efectos adversos son importantes como la fotosensibilidad y alteración en la coloración de los dientes en formación.

Las reacciones de fotosensibilidad pueden ocurrir en pacientes que están tomando tetraciclinas, aunque este efecto puede ser menos frecuente con Doxiciclina y Minociclina.

El depósito de las tetraciclinas en los huesos resulta en alteración en la coloración de la dentición primaria y puede inhibir temporalmente el crecimiento óseo. Las tetraciclinas entás contraindicadas en el embarazo y lactancia, y en niños menores de 8 años.

Las Tetraciclinas pueden exacerbar la Insuficiencia renal (excepto la doxiciclina) y producir un sindrome de Fanconi. Diabetes insipida o nefrogénica puede resultar del uso de Demeclociclina.

La hepatotoxicidad, específicamente necrosis grasa, puede ocurrir en mujeres embarazadas y en pacientes con alteraciones renales, asi como en pacientes que reciben altas dosis de tetraciclinas.

La ulceración esofágica ha sido reportada con el uso de Doxicilina pero esta puede ser minimizada con la ingesta de una cantidad adecuada de líquidos cuando se administra por vía oral la tableta o la cápsula.

Ciertos efectos colaterales vestibulares, incluyendo vértigo y ataxia ocurren en asociación con el uso de Minociclina, pero el reporte de frecuencia varía ampliamente.

El uso de Minociclina ha sido asociado con pigmentación de la piel y membranas mucosas. Pigmentación azúl o negro azulado se obserbó en 10% de pacientes que consumieron Minociclina por al menos 1 año, se dio un aumento al 20% después de 4 años de uso continuo.

Los efectos secundarios hematológicos que puede producir las tetraciclinas son: disminución de la actividad de protrombina, anemia hemolítica, trombocitopenia, eosinofilia


Otros efectos colaterales inducidos por las tetraciclinas incluyen Intolerancia gastrointestinal, diarrea y sobreinfección por hongos. Recientemente se han observado un sindrome Lupus-Like asociados al consumo de Minociclina.

El seudotumor cerebral es un efecto adverso extremadamente raro asociado al uso de tetraciclinas.


H. Interacción Medicamentosa


  1. Quelación por cationes divalentes (menor para doxiciclina y minociclina)


  2. Interfieren la acción bactericida de las penicilinas


  3. Los anticonvulsivantes incrementan su metabolismo hepático


  4. Incrementan el tiempo de protrombina


  5. Incrementan el BUN cuando se administran con diuréticos


  6. Pueden elevar los niveles de litio, teofilina y digoxina



Nota: El espectro antibacteriano no solo de las tetraciclinas sino de todo los antibióticos puede variar considerablemente entre las diferentes cepas de bacterias. El antibiograma es quien define a que antibiótico es sensible la bacteria que vamos a tratar.




 

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