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Sesión CI

Sesión de:

"Introducción al tema de antibióticos."


Introducción:

Una de las ventajas del proyecto FarmacoWeb es que ustedes, los estudiantes involucrados en el proyecto, pueden recibir información adicional a la que normalmente se dicta en clase mediante documentos electrónicos, hiperenlaces, etc. Como parte de ese esfuerzo para proporcionarles herramientas complementarias en su estudio, ofecemos este documento que encuentra a continuación.

Uno de los problemas que se presentan cuando se estudia el tema de Antibióticos es que se requiere un buen manejo de varios conceptos de Farmacocinética y Farmacodinamia que probablemente nunca se comprendieron cabalmente o puede que se hayan olvidado.

En este documento de introducción al tema de antibióticos se revisan estos conceptos nuevamente. Esperamos que esta sesión introductoria les facilite el estudio de las sesiones que se revisarán en este último módulo de Farmacoweb.


Definición de Conceptos Básicos

1. MIC: Concentración inhibitoria mínima: Es la concentración del antibiótico requerida para impedir el crecimiento bacteriano a partir de la incubación de 10 5-6 bacterias en fase de crecimiento rápido, en un medio libre de proteínas con pH 7,2, aerobio, durante un periodo de incubación de una noche.

Este término es importante porque se utiliza para determinar la sensibilidad bacteriana a un agente antibiótico específico. Es importante recordar que las condiciones in vivo son distintas a las utilizadas para esta prueba que se realiza in vitro.

En un ser vivo la bacteria generalmente se encuentra un medio más ácido y anaerobio. Además es mayor tamaño del inoculo bacteriano y probablemente no está en fase rápida de crecimiento; lo cual disminuye el valor predictivo del MIC.


2. MBC: Concentración bactericida mínima:. Se refiere a la concentración al agente antibiótico necesaria para producir una disminución del tamaño original del inoculo bacteriano en un porcentaje mayor o igual al 99.9%. Muchas veces el MIC es equivalente al MBC.

Nota: Es importante diferenciar entre efecto bactericida y bacteriostático, el primero produce una disminución en el número bacteriano, mientras el segundo impide su crecimiento sin afectar por sí solo su número inicial.


3. MAC: Concentración antibacteriana Mínima: Se refiere a la mínima concentración requerida para producir cambios morfológicos en las bacterias. Generalmente corresponde a una fracción del MIC.

La diferencia entre el MAC y el MIC, es que esta última no solo tiene en cuenta los cambios morfológicos sino también disminución en la velocidad de crecimiento bacteriano.


4. EPA: Efecto post antibiótico: Se refiere a la supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición breve a antibiótico. Se presenta en la mayoría de combinaciones en el tratamiento antibacteriano, especialmente en aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina.

Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, que tiene un muy corto EPA sobre cocos gram (+) y mínimo sobre gram(-).


5. EPAL: Efecto post antibiótico leucocitario: Es el efecto que ocurre durante el EPA, cuando las bacterias pueden ser más susceptibles a la acción de los fagocitos, que una bacteria que no ha sido expuesta a un antibiótico.

Nota: En sujetos inmunocompetentes, la mayoría de las infecciones solo requieren antibióticos bacteriostáticos pues se complementan con la respuesta inmunológica, a diferencia de los inmunocomprometidos o en las infecciones graves en donde de necesitan antibióticos bactericidas.


6. Efecto inoculo: Se refiere a la manera en que influye el tamaño del inoculo bacteriano sobre la actividad antimicrobiana (MIC, MBC, velocidad bactericida, duración EPA) este efecto es más prominente con el uso de beta lactámicos que con el uso de aminoglucósidos y fluoroquinolonas.



Farmacocinética:

Incluye los procesos desde la administración del antibiótico hasta su eliminación. La vía de administración puede ser parenteral (IV, IM,SC), enteral y tópica.


1. Absorción: Depende de la vía de administración de la droga. Una vez se absorbe pasa a la sangre en donde alcanza nivel pico que depende entre otros factores de la dosis, la velocidad de infusión, la absorción en el sitio de administración y el volumen de distribución de la droga.

Cuando la droga se administra de forma rápida (Ej: bolo IV) el nivel pico depende de la dosis y el volumen de distribución en sangre y tejidos. Con infusiones lentas el nivel pico depende del volumen de distribución y la eliminación, y en general es menor al alcanzado con la forma rápida.

Después de alcanzarse el nivel pico, los niveles comienzan a disminuir en sangre debido al proceso simultáneo de distribución y eliminación; esto sucede de dos formas:

1) Cinética de orden cero: Se da en ciertos antibióticos en donde la tasa de disminución de nivel sérico no es constante y depende de las dosis y los niveles séricos de la droga. Altas dosis producen tasas de eliminación más lentas.

2) Cinética de primer orden: Se da una tasa de disminución del nivel sérico constante, independiente de la dosis administrada. Se pueden identificar dos fases:

Alfa: Comprende a la primera fase de la curva que representa la distribución de la droga en los tejidos.
Beta: Corresponde a la excreción o metabolismo de la misma.


2. Biodisponibilidad: La proporción de la droga administrada que llega al sitio de acción. Está regulada por la vía de administración, la absorción, la concentración sérica, la unión a proteínas séricas y el paso de la de droga al sitio en que se necesita.

La unión a proteínas séricas es importante ya que solo la fracción de la droga libre en sangre es la que va a difundir hacia los tejidos. Entre mayor sea la unión a proteínas séricas menor será la biodisponibilidad en los sitios deseados.

Factores que influyen en el paso de la droga hacia los tejidos: Características propias de la droga como la liposolubilidad (Ej: entre mayor liposolubilidad mayor entrada al SNC), la carga iónica de la droga al pH del tejido y el pKa de la droga. Otros factores son: la permeabilidad de la membrana endotelial, la presencia de poros endoteliales, el área de superficie del lecho capilar en relación con el volumen del tejido, la tasa del flujo sanguíneo capilar, y los sistemas de transporte a nivel de los tejidos.

Entre mayor es la permeabilidad endotelial y la presencia de poros, mayor será la difusión de la droga hacia el tejido; a mayor área de superficie del lecho capilar mayor será la difusión. Sistemas de transporte a nivel de ciertos tejidos y características en los capilares como ausencia de poros lleva a disminución en la difusión, como es el caso del SNC, próstata y ojo.


3. Distribución: Los órganos son principalmente celulares con una gran proporción de espacio a nivel intracelular y en menor proporción extracelular.

Hay antibióticos que se distribuyen solo a nivel extracelular, otros tanto intra como extracelular y otros predominantemente intracelular. Esto no solo va a tener repercusiones en la acción antibacteriana, sino también del beneficio en el uso de los niveles plasmáticos del antimicrobiano, pues estos no representan necesariamente las concentraciones en los sitios en donde se localiza la infección.

También hay que tener en cuenta que ciertos antibacterianos se concentran a nivel de su sitio de excreción o metabolismo, bilis, orina, o menor como en SNC, ojo o próstata.


4. Excreción: La excreción es un proceso importante, y de su mantenimiento depende en parte la toxicidad y la vida media del antibiótico.

Estas drogas pueden eliminarse por metabolismo, por la orina, bilis o tracto gastrointestinal. El sitio principal de excreción tiene implicaciones clínicas importantes ya que si el órgano excretor está alterado en su función puede llevar a toxicidad, por lo cual se hace necesario corregir la dosis de los antibióticos.



Farmacocinética:

1. Antibióticos bactericidas concentración dependientes: En estos antibióticos la velocidad y la magnitud de su acción bactericida aumenta proporcionalmente al incrementarse las concentraciones de la droga por encima de la MBC hasta obtenerse un efecto máximo usualmente 5 a 10 veces la concentración bactericida mínima. A su vez el EPA es más prolongado al obtenerse concentración mayor.


2. Antibióticos tiempo dependientes:En contraste con los concentración dependientes, su acción bactericida está relacionada con el tiempo durante el cual su concentración excede la MBC; su actividad no aumenta al incrementarse la droga por encima de MBC.

Tanto estos antibióticos tiempo dependientes como los betalactámicos tienen mínimo o ningún tienen efecto post antibiótico, a no ser que se utilicen en combinación con otros antibióticos como los aminoglucósidos además de que se obtiene un efecto bactericida más rápido.


3. Tamaño del inoculo en el sitio de la infección: Durante la fase temprana de las infecciones en general se encuentran conteos bacterianos menores y la mayoría de las bacterias se encuentran en fase rápida de crecimiento estando metabólicamente activas, lo cual tiene implicaciones clínicas importantes, ya que si la infección es tratada en esta etapa se obtienen mejores resultados en la erradicación bacteriana siendo esto especialmente cierto para drogas como los betalactámicos, esto es conocido como el efecto inoculo.

Al administrar una droga antimicrobiana el conteo de bacterias disminuye como resultado de un efecto combinado de la droga y el sistema inmunológico del huésped.

Cuando los niveles libres en sangre de la droga administrada exceden la MBC el conteo de bacterias disminuye en forma temprana como resultado del efecto de la droga y las defensas del huésped; cuando un agente bacteriostático tiene niveles por encima del MIC el conteo bacteriano disminuye únicamente por las defensas del huésped.

Con las drogas dependientes de concentración entre más alto sea el nivel alcanzado por esta por encima del MBC, mayor será la velocidad y la magnitud del efecto bactericida y menor será el tamaño de la población residual bacteriana. También se ha observado que a medida que aumenta la velocidad bactericida menor será la población residual.

Cuando los niveles de la droga caen por debajo de MBC y se encuentran superiores al MIC el número de bacterias puede permanecer estable o seguir disminuyendo por acción del sistema inmunológico. Una vez caen los niveles por debajo del MIC cualquier efecto antibacteriano puede ser atribuible al MAC, al EPA o al EPAL, pudiendo esto suceder incluso si las defensas del huésped están alteradas.

Cuando los antibióticos presentan el efecto inoculo dependiente como los betalactámicos, la acción bactericida aumenta a medida que el conteo bacteriano disminuye. Una vez los efectos residuales del antibiótico desaparecen, las bacterias comienzan de nuevo a crecer; la magnitud de este crecimiento antes de darse la siguiente dosis depende del tamaño de la población residual después del efecto bactericida temprano, del tiempo de multiplicación bacteriana, de la integridad del sistema inmunológico del huésped, de la disponibilidad de nutrientes en el sitio de la infección y del intervalo de dosificación.

La siguiente dosis se debe dar idealmente antes que se presente un crecimiento bacteriano clínicamente significativo con la dosificación repetida, el efecto combinado del agente antimicrobiano y el sistema inmunológico eliminan los patógenos del tejido.


Esperamos que esta sesión le haya servido para aclarar las dudas de sus lecturas. Cualquier preguntela enviéla aquí.


 

 


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