Clase de:

"Antimicóticos. Fármacos es micosis

superficiales y profundas."


2. Azoles:

Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales que son los imidazoles y triazoles. Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos.

Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en el ser humano, que los imidazoles. Por esta razón los agentes que se estudian en este momento pertenecen al grupo de los triazoles.

Los agentes que de este grupo que actualmente se encuentran disponibles son:

Imidazoles Triazoles *
Clotrimazol
Miconazol
Ketoconazol
Econazol
Butoconazol
Oxiconazol
Sulconazol
Terconazol
Itraconazol
Fluconazol.

* Los fármacos de este grupo (triazoles) son los que mas se utilizan hoy en día para tratar las infecciones miocóticas.



Mecanismo de Acción


El principal efecto de los Azoles es la inhibición de la esterol 14-adesmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que depende de citocromo p450 microsomal.

De ese modo estos fármacos entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplásmica y permiten la acumulación de los 14-a-metilesteroles.

Estos metilesteroles pueden alterar la disposición intima (empacamiento) de las cadenas acil fosfolípidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sitemas enzimáticos de la membrana como ATPasa y enzimas del sistema del transporte electrònico, y de este modo inhibir la proliferación de hongos.

Algunos azoles como el clotrimazol, incrementan directamente la permeabilidad de la membrana citoplasmatica del hongo, pero las concentraciones necesarias para este fin quizá se obtengan solo con uso local.


Espectro Antimicótico


Los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra las siguientes micosis en seres humanos:

  • Cándida albicans.
  • Cándida tropicalis.
  • Cándida glabrata.
  • Cryptococcus neoformans.
  • Blastomyces dermatidis.
  • Histoplasma capsulatum.
  • Coccidioides immits.
  • Hongos de la tiña (dermatofitos).


La sensibilidad es intermedia en casos de especies de Aspergillus y son resistentes la cándida krusei y los agentes de mucormicosis.

Los productos azólicos no tiene actividad antibacteriana o antiparasitaria útil, con excepción posible de los efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.


Agentes Individuales



A. Ketoconazol


El Ketoconazol es un antifúngico azólico con estructura similar a otros imidazoles (como butoconazol, clotrimazol y econazol).

Este fármaco por vía oral posee capacidad terapéutica amplia en el tratamiento de diversas micosis superficiales y sistémicas. También se ha usado ketoconazol para suprimir los valores de cortisol plasmático en sujetos con enfermedad de Cushing

El ketoconazol es activo contra la mayoría de hongos patógenos, incluyendo a los dermatofitos.

Este antimicótico es eficaz en blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, seudoalesteriasis, paracoccidioidomicosis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Candida y candidiasis de boca y esófago. Su eficacia es escasa en sujetos inmunodeficientes y en meningitis.

La dosis habitual en el adulto es de 400 mg por vía oral, una vez al día. Los niños pueden recibir 3.3 a 6.6 mg/kg/día

Es necesario anotar que el itraconazol ha sustituido a este fármaco en todas las indicaciones mencionadas, aunque sigue siendo mas costoso (es mas nuevo).

El Ketoconazol se absorbe bien en el estómago pero su biodisponibilidad depende de la presencia de un pH gástrico ácido. La administración concurrente de comida tiende a aumentar su absorción. Existe una gran variación en la biodisponibilidad entre los distintos individuos.

El Ketoconazol se distribuye ampliamente en la mayoría de fluidos corporales, aunque la penetración al Sistema Nervioso Central es impredecible y generalmente es mínima.

Tiene una unión a proteínas del 84 - 99%, principalmente a la albúmina.

Este antimicótico se metaboliza y la mayoría es excretada en las heces y la bilis (20 - 65% sin cambios. El resto se excreta en la orina.

El Ketoconazol tópico no tiene una absorción sitémica significativa. Cuando se usa en shampoo repetidamente puede absorberse a través del cuero cabelludo y muy pequeñas cantidades pueden absorberse cuando se usa intravaginal.

La inducción de la actividad de enzirnas microscópicas hepáticas por parte de la rifampicina y tal vez por la fenilhidantoína acelera la eliminación metabólica del ketoconazol y sus concentraciones pueden disminuir más de 50%.

Por otra parte la biodisponibilidad disminuye extraordinariamente en personas que ingieren fármacos que bloquean los receptores H2-histaminérgicos como cimetidina, ranitidina o famotidina.

Los efectos adversos más frecuentes del ketoconazol que dependen de la dosis son náuseas, anorexia y vómito, que se observan en 20% de los pacientes, aproximadamente, que reciben 400 mg/día. La tolerancia mejora si se administra el medicamento con alimentos, a la hora de acostarse, o en fracciones.

Otros efectos adversos son
  • Erupción alérgica (4%)
  • Caída del cabello.
  • Anormalidades endocrinas (por inhibición de la citocromo P450 humana)
    - Irregularidades menstruales - Ginecomastia y decremento de la libido y potencia sexual (en hombres). - Disminución transitoria de las concentraciones plasmáticas de testosterona libre y C- 17b estradiol - Disminución del colesterol plasmático
  • Incremento asintomático leve de Aminotransferasas
  • Hepatitis (muy rara)
No se recomienda administrar este fármaco a mujeres embarazadas, y por ser secretado en la leche materna tampoco es prudente usarlo en mujeres que amamantan.


B. Clotrimazol


El Clotrimazol es un agente antimicótico imidazólico que se utiliza para el tratamiento de infecciones causadas por varias especies patógenas de dermatofitos, levaduras y Malassezia furfur.


Este fármaco esta indicado en las dermatofitosis, las candidiasis oral y vaginal y en las tiñas. Debido a que el fármaco no alcanza concentraciones en el tejido subcutáneo, no esta indicado en ese tipo de micosis.

El Clotrimazol se encuentra en una gran variedad de preparaciones incluyendo: supositorio y cremas vaginales, cremas y lociones tópicas y en trociscos.

Los hongos han demostrado poca resistencia al Clotrimazol. La droga es activa conmtra una gran variedad de hongos, levaduras y dermtofitos incluyendo:

  • Aspergillus fumigatus.
  • Candida albicans.
  • Cephalosporium.
  • Cryptococcus.
  • Epidermophyton floccosum.
  • Microsporum canis.
  • Malassezia furfur.
  • Sporothrix.
  • Trichophyton rubrum.
  • T. mentagrophytes.
El Clotrimazol no se administra para absorción sistémica. Los trociscos por vía oral se utilizan para las canidiasis orofaríngeas y practicamente no se absorbe. Las concentraciones que presisten en la saliva se deben a su unión a la mucosa oral

Existe una pequeña absorción sistémica después de su aplicación local, aunque 5 - 10% se absorbe cuando se usa por vía vaginal. Las concentraciones fungicidas en la vagina persisten por 3 días después de su aplicación.

Las pequeñas cantidades que se absorben por vía sistémica son metabolzadas en el hígado y excretadas en la bilis.

En una pequeña fracción de los pacientes que reciben ciotrimazol en la piel, puede experimentar una sensación punzante, eritema, edema, vesículas, descamación, prurito y urticaria


Si se aplica el producto en la vagina, en promedio 1.6% de las mujeres que lo reciben manifestarán ardor leve y, en infrecuentes ocasiones, cólicos en la mitad inferior del vientre, incremento moderado de la frecuencia de micción o una erupción cutánea.

A veces, el compañero sexual puede mostrar irritación de pene o uretra.

Las personas que consumen los trociscos pueden experimentar irritación gastrointestinal.

En piel, se hacen las aplicaciones dos veces al día. En vagina, los regímenes habituales incluyen colocación de una tableta de 100 mg una vez al día a la hora de acostarse, durante siete días; una tableta de 500 mg aplicada una sola vez o 5 g de crema una vez al día, durante 7 a 14 días.

En mujeres no embarazadas, cabe utilizar una vez al día dos tabletas de 100 mg, por tres días. Los trociscos deben disolverse lentamente en la boca cinco veces al día, durante 14 días.


 

 

 


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