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Clase de:
"Antivirales. Aplicaciones Prácticas."
1. Introducción:
Los virus son los agentes infecciosos más pequeños (20 a 300 mn de diámetro), que contienen como genoma sólo una clase de ácido nucleico (RNA o DNA).
El ácido nucleico se encuentra encerrado en una cubierta proteinica, la cual puede estar rodeada por una membrana que contiene lípidos.
Los virus son inertes en el medio extracelular; se replican sólo en células vivas y su parasitismo es a nivel genético.
El ácido nucléico viral contiene la información necesaria para programar a la célula huésped infectada y que sintetice varias macromoléculas específicas del virus requeridas para la producción de la progenie viral.
Durante el ciclo replicativo, numerosas copias de ácido nucleíco viral y de proteínas de la envoltura son producidas.
Las proteínas de la envoltura se ensamblan para construir la cápside, la cual encapsula y estabiliza al ácido nucléico viral contra el medio extracelular y facilita la adhesión y quizá la penetración del virus al ponerse en contacto con las nuevas células sensibles.
Replicación Viral
Los virus sólo se multiplican en células vivientes. La célula huésped debe proporcionar la energía y la maquinaria de síntesis, también los precursores de bajo peso molecular para la síntesis de las proteínas virales y de los ácidos nucléicos.
La única característica de la multiplicación viral consiste en que, poco después de su intersección con una célula huésped, el virión infectante se desintegrar y pierde la in fecciosidad que se puede medir. Esta fase del ciclo celular se llama periodo de eclipse.
En algunos casos, tan pronto como el ácido nucleico viral penetra a la célula huésped, el metabolismo celular es recanalizado exclusivamente hacia la síntesis de nuevas partículas virales. En otros casos, los procesos metabólicos de la célula huésped no se alteran significativarnente, aunque la célula sintetiza proteínas virales y ácidos nucleicos.
La replicación viral tiene varias etapas y aunque los detalles varían de un grupo a otro, existen algunas características en común:
1. Fijación, penetración y pérdida de la cubierta (Fase de Iniciación):
Esta es la primera etapa de la infección viral y consiste en la unión del virión con un sitio receptor específico de la superficie celular. Las moléculas receptoras difieren para los distintos virus (son proteínas en algunos y oligosacáridos en otros)
La presencia de receptores o ausencia específicos en la membrana celular es importante ya que algunos virus solo pueden unirse a las células que presentan esos receptores (como sucede con el VIH y el Polio)
Después de la fijación la partícula viral entra en la célula. Esta etapa se conoce como penetración, viropexia o fagocitosis. En algunos sistemas, se efectúa por endocítosis mediada por receptores, con captación de las partículas virales ingeridas dentro de endosomas.
La pérdida de la cubierta ocurre de manera concomitante con la penetración o poco después de la misma. En este momento se pierde la infectividad del virus original. Los virus son los únicos agentes infecciosos en los que la disolución del agente infectante es una etapa obligatoria de la vía de la replicación.
2. Síntesis de los componentes vitales: (Fase de Replicación)
Poco después de quedar descubierto el genoma viral, se inicia la fase sintética del ciclo de replicacíón del virus. El aspecto esencial de la replícación viral consiste en que deben transcribirse los RNAM específicos del ácido nucleico vital para que se exprese y duplique con éxito la información genética.
Una vez que se logra esta etapa, los virus recurren a los componentes de la célula para traducir el RNAm. Existen diversas vías para alcanzar este objetivo como: RNA polimerasas que sintetizan a los RNAm o Transcriptasas Inversas.
Durante la replicación viral se sintetizan todas las rnacromoléculas especificadas del virus en una secuencia muy organizada. En algunas infecciones por virus, notablemente las producidas por virus de doble tira que contienen DNA, se sintetizan proteínas virales tempranas poco después de la infección y aparecen proteínas tardías sólo durante la fase tardía del proceso infeccioso, una vez que ha ocurrido la síntesis del DNA viral.
Los sitios intracelulares en los que ocurren los diferentes acontecimientos de la replicación viral, varían de un grupo a otro. Es posible plantear algunas generalizaciones: Las proteínas virales se sintetiza en el citoplasma, sobre los polirríbosomas compuestos por RNArn específico del virus y ribosomas de la célula huésped
El DNA viral suele replicarse en el núcleo. El RNA genórnico viral se duplica generalmente en el citoplasma celular, aunque hay excepciones.
3. Morfogénesis y liberación: (Fase de Liberación)
Los genomas virales recién sintetizados y los polipéptidos de la cápside se ensamblan para formar los virus descendientes. Las cápsides icosaédricas pueden condensarse en ausencia de ácido nucléico, en tanto que las nucleocápsides de los virus de simetría helicoide no pueden fonnarse sin RNA viral.
No existen mecanismos especiales para la liberación de virus carentes de cubierta; las células infectadas acaban por experimentar lisis y liberar las partículas virales.
Los virus cubiertos maduran por un proceso de gemación. Se insertan glucoproteínas de cubierta específica del virus en las membranas celulares y, a continuación, las nuclecocápsides hacen gemación a través de la membrana a nivel de estos sitios modificados y, al hacerlo así, adquieren su cubierta.
La gemación ocurre a menudo en la membrana plasmática y puede abarcar a otras membranas de la célula. Los virus cubiertos no son infecciosos hasta que han adquirido sus cubiertas.
Pueden acumularse cantidades excesivas de componentes virales y participar en la fonnación de cuerpos de inclusión en la célula. Como resultado de los profundos efectos dañinos de la replicación viral, se desarrollan por último efectos citopáticos celulares y la célula muere. Aunque a veces la célula no muere.
Replicación del VIH
1. La replicación de este virus se inicia cuando sus partículas virales se unen a los receptores CD4 de la membrana celular y posteriormente ingresan a la célula huesped
2 *. La cápside se desintegra parcialmente y la transcriptasa produce DNA con base en el RNA viral.
3. El DNA viral ingresa al núcleo y se integra con los cromosmas de la célula Huesped (Linfocito T CD4)
4. Las proteínas de la célula huesped se unen al DNA iniciando la Transcripción.
5. Una pequeña molécula de RNA abandona e núcleo y produce proteínas de regulación virales
6. RNAs de mediana y larga longitud abandonan el núcleo y generan proteínas estructurales y enzimáticas
7 *. La proteasa viral se activa a medida que el RNA y las proteínas virales forman una nueva réplica viral, favoreciendo la gemación.
8. La cápside y otros componentes se forman después de que el virus es liberado.
* Los pasos 2 y 7 son muy importantes desde el punto de vista clínica puesto que los fármacos antiretrovirales que existen actúan especificamente sobre esos puntos (esto se revisará mas adelante en esta sesión)
Clasificación de los Virus
Los virus pueden ser clasificados de acuerdo a diferentes características como morfología (tamaño y forma), propiedades físicoquímicas, genoma (RNA, DNA, etc), macromoléculas, propiedades antigénicas y propiedades biológicas.
Para mayor entendimiento de los fármacos correspondientes de esta sesión, vamos a clasificarlos de acuerdo a su Genoma:
Virus que contienen DNA
A. Parvovirus (DNA de tira sencilla.)
B. Papovavirus (DNA de doble tira. Ej. Virus del Papiloma humano)
C. Adenovirus (DNA de doble tira. Causan enfermedades Respiratorias en niños)
D. Herpesvirus (DNA de doble tira. Causan Herpes Labial y Genital, Zoster. Incluye al Citomegalovirus y al Epstein-Barr)
E. Poxvirus (DNA de doble tira. Causan Viruela y Molusco Contagioso)
F. Hepadnavirus ( DNA circular de doble tira. Causa hepatitis aguda y crónica)
Virus que contienen RNA
A. Picornavirus (RNA de cadena sencilla. Incluye rhinovirus (resfriado) y Enterovirus)
B. Calicivirus: (RNA de tira sencilla y sentido positivo)
C. Reovirus: (RNA segmentado de doble tira. Incluye a rotavirus que causan gastroenteritis infantil)
D. Arbovirus: (Incluye virus del dengue, fiebre amarilla, encefalitis y otros)
E. Togavirus: (Incluye a la Rubeola)
F. Flavivirus:
G. Arenavirus:
H. Coronavirus: (Asociados enfermedades agudas de las vías respiratorias altas)
I. Retrovirus: (A este grupo pertenece el famoso VIH)
J. Bunyavirus: (Causan fiebre hetmorrágica y nefropatía)
K. Ortomixovirus: (Incluyen a los virus de la influenza)
L. Paramixovirus: (Incluyen a el de paperas, el sarampión, el virus de la paminfluenza y el virus sincitial respiratorio)
M. Rabdovirus: (El virus de la rabia es un miembro de este grupo)
A diferencia de los virus, las bacterias y los protozoorios no dependen de los mecanisrnos celulares del huésped para replicarse, de modo que los procesos especificos de estos microorganisinos brindan los blancos de fácil acceso para el desarrollo de fármacos.
Como los virus son par sitos intracelulares obligados, los agentes antivirales deben ser capaces de inhibir de manera selectiva las funciones virales sin lesionar al huésped.
En la sesión de hoy revisaremos cuales son esos fárnacos y como actúan, con un especial enfasis en los fármacos utilizados en el tratamiento del VIH.
