Clase de:

"Fluoroquinolonas, Sulfonamidas,

Trimetoprim y Antisépticos Urinarios."


1. Sulfonamidas:


A. Introducción

En el año de 1932 el científico alemán Gerhard Domagk se encontraba trabajando con colorantes para teñir al Estafilococo Aureus

Durante este trabajo se dió cuenta que un colorante rojo (llamado posteriormente Prontosil Rubrum) protegia a los ratones y conejos contra dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolíticos.

Este Prontosil era un derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzenosulfonamida) que había sido sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908.

Domagk no estaba seguro de que los resultados podrían ser aplicables a los seres humanos; sin embargo su propia hija se enfermo gravemente de una infección estafilocóccica y Domagk en un momento de desesperación decidió administrarle una dosis de prontosil que le permitió recuperarse completamente.

En el año de 1935 se realizaron experimentos clínicos controlados y se descubrió que el Prontosil era metabolizado a sulfanilamida , un compuesto con una excelente actividad antibacteriana en humanos y con base en esa se desarrollaron posteriormente nuevos fármacos que se englobaron dentro del grupo de las "sulfas".

Por la aparición de resistencia y nuevas clases de antibióticos, las sulfas han venido siendo sustituídas, aunque hoy en día se utilizan en combinación con otros agentes como el trimetoprim.


B. Estructura Química

Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana.

La estructura quimica de las principales sulfonamidas se encuentran resumidas en el esquema que encontrará a continuación:



C. Mecanismo de Acción

Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriostático. Estos fármacos son análogos del ácido paraaminobenzóico (PABA) y por lo tanto actúan como antagonistas competivivos de éste, que es necesario para la síntesis del acido fólico bacteriano.

Las sulfonamidas también inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidroteróico que es el precursor del ácido fólico.

A diferencia de las células eucarióticas de los mamíferos (que toman el ácido fólico previamente sintetizado), las bacterias tienen que sintetizar su propio ácido fólico. Por esta razón las bacterias son mas sensibles a la acción de las sulfonamidas que el huesped.


Sinergismo de las Sulfonamidas

El trimetoprim es un inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa que es una enzima necesaria para el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es el cofactor necesario para la síntesis de DNA.

Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas.




D. Farmacocinética

  • Presentan buena absorción por vía oral (entre 70 a 100%).


    •
  • Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas.


    •
  • Se unen en diferente grado a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina.


    •
  • Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo.


    •
  • Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones de la droga cercanas a las séricas.


    •
  • La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el líquido cefalorraquídeo.


    •
  • Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulación fetal.


  • Sufren metabolismo principalmente hepático, produciendo metabolitos no activos pero que sí poseen toxicidad.


  • Son eliminadas principalmente por el riñón ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos.


  • Pequeñas cantidades son eliminadas por las heces y bilis.


    •



E. Resistencia Bacteriana

La resistencia bacteriana se presenta por mutación espontánea o transferencia de la misma a través de plásmidos. Se plantean 4 mecanismos para ella:

  1. Mutación de la dihidroteroato sintetasa.
  2. La creación de una vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico.
  3. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga.
  4. Producción de un antagonista de la droga.



F. Espectro Antibacteriano

Las Sulfonamidas son activas contra: el Estreptococo Piógenes, Neumococo, Hemophilus Influenzae, Hemophilus Ducrei, Clamidia Trachomatis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium Granulomatis, Toxoplasma y Plasmodium.

Muchas cepas de E.Coli son resistentes a las sulfonamidas. Los enterococos, la P.Aeruginosa y los anaerobios son resitentes.


G. Clasificación

Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en grupos dependiendo de la rapidez con la que son absorbidas y eliminadas. Esta clasificación se encuentra resumida en la siguiente tabla

Categoría Fármacos Farmacocinética Usos
Agentes que se absorben y se eliminan rápidamente 1. Sulfisoxazol (t1/2: 5 a 6 horas)

2. Sulfametoxazol (t1/2: 11 horas)

3. Sulfadiazina (t1/2: 10 horas) 		Se absorben bien por vía oral y tienen buena actividad antibacteriana

Se elimina principalmente por vía renal (el sulfametoxazol mas lento y se puede dar cada 12 horas)

Se unen ampliamente a proteínas plasmáticas. 		El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patógenos urinarios (no es de primera elección).

Los dos se pueden usar en uretritis por Clamidia Trachomatis

La terapia combinada de pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis
Sulfonamidas activas en el TGI (pobremente absorbidas) 1. Sulfazalacina Prácticamente no se absorbe por vía oral.

Es desdoblada por las bacterias intestinales a sulfapiridina que se absorbe y es eliminada por vía renal

Ese compuesto produce los efectos tóxicos de la droga

Tiene otro metabolito (aminosalicilato) que alcanza altas concentraciones en las heces 		El aminosalicilato posee la actividad farmacológica en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Es una de las drogas de primera elección en los pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa.
Agentes que se absorben y se eliminan lentamente 1. Sulfadoxina Vida media larga de aproximadamente 7 a 9 días En combinación con pirimetamina se usa para profilaxis y tratamiento de infección por Plasmodium Falciparum (malaria) resistente a cloroquina.
Sulfonamidas de Uso Tópico 1. Sulfacetamida

2. Sulfadiazina-Plata 		La Sulfacetamida penentra bien los líquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso

La Sulfadiazina-Plata es para uso tópico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos 		La Sulfacetamida see utiliza en el manejo de infecciones oculares

La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de elección en quemaduras para evitar las infecciones.



H. Toxicidad e Interacciones

Ocurren en aproximadamente el 5% de los tratados. Los más significativos son los siguientes:

  1. Tracto Urinario: Las sulfonamidas pueden producir cristaluria por ser poco solubles en la orina. Para evitar esto, se recomienda mantener bien hidratados a los pacientes que las vienen tomando para lograr volúmenes urinarios altos. También se puede alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de las drogas.


    2.
  2. Transtornos Hematológicos: a) Anemia Hemolítica: Parece que se da por fenómeno de sensibilización. No es un efecto adverso frecuente; b) Agranulocitosis: Ocurre principalmente en pacientes que vienen tomando sulfadiacina (0.1% de los casos); c) Anemia Aplásica: Se debe a un efecto mielotóxico directo que es frecuente en pacientes con SIDA, siendo en estos últimos generalmente reversible. En el resto de pacientes es un efecto adverso muy poco frecuente.


    3.
  3. Reacciones de Hipersensibilidad: Su incidencia es variable. La piel y las mucosas son los sitios más comprometidos, presentándose como lesiones que van desde un simple rash hasta fotosensibilidad y Síndrome de Steven-Johnson. Pueden acompañarse de fiebre, prurito y malestar general. Generalmente ocurren en la primera semana de tratamiento. Si se presenta, se debe suspender la droga.


    4.
  4. Otros: Producen anorexia, náuseas y vómito en el 2% de los pacientes al parecer por efectos a nivel central. Atraviesan la placenta y se excretan por la leche, por lo que no deben darse en mujeres embarazadas y durante la lactancia.


  5. Presentan interacción farmacológica con los anticoagulantes orales, los hipoglicemiantes orales y los anticonvulsivantes como la fenitoína. Potencian el efecto de estas drogas al inhibir su metabolismo y desplazarlas de la unión a proteínas séricas. Por esto, se deben ajustar las dosis de sulfonamidas en estos casos.
    6.



I. Uso Clínico de las Sulfonamidas

  1. Infección de Vías Urinarias: Como se mencionó anteriormente, el sulfisoxazol puede utilizarse en el tratamiento de las IVU no complicadas cuando los patógenos urinarios no son resistentes a las mismas. No pertenecen a las drogas de primera línea para el tratamiento de las IVU.


    2.
  2. Toxoplasmosis: Como se mencionó anteriormente, la combinación de pirimetamina y sulfadiacina es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis.


    3.
  3. Nocardiosis: Aunque el trimetroprim-sulfametoxazol es la droga de elección, las sulfonamidas, particularmente el sulfisoxazol y la sulfadiacina, pueden ser útiles al ser utilizados como monoterapia o en combinación con ampicilina,eritromicina o estreptomicina.


  4. Profilaxis contra estreptococos: Son igualmente efectivas que la Penicilina para la prevención de las infecciones por estreptococos y por lo tanto útiles en la profilaxis secundaria de los pacientes con Artritis Reumatoidea. Por su toxicidad y la presencia de organismos resistentes a las sulfonamidas, no son de primera elección y sólo se recomiendan si los pacientes son alérgicos a la Penicilina.



 

 

 

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