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Clase de:
"Macrolidos, Cloramfenicol, Clindamicina
y Tetraciclinas."
3. Fenicoles (Cloramfenicol):
A. Introducción y Química:
El Cloramfenico es un antibiótico de amplio espectro derivado del Streptomyces Venezuelae, un microorganismo aislado por primera vez en 1947 de una tierra recolectada en Venezuela.
Este antibiótico contiene una porción nitrobenceno y es un derivado del ácido dicloroacético. La fórmula estructural la encuentra a la derecha de este párrafo. Actualmente el Cloramfenicol se produce sintéticamente.
B. Mecanismo de Acción
El Cloranfenicol ejerce sus efectos mediante la unión irreversible a la subunidad ribosomal 50s. Esta unión impide la unión del aminoacil RNA de transferencia al receptor del ribosoma y por ende la síntesis de polipéptidos bacterianos.
El cloramfenicol también puede inhibir la síntesis proteica de las mitocondrias en las células de mamíferos, tal vez porque los ribosomas mitocondriales se parecen a los bacterianos (ambos son 70s). Esta es una de las principales causas de sus efectos secundarios.
C. Espectro Antibacteriano
Posee un espectro de actividad antimicrobiana bastante amplio. Es principalmente bacteriostático, aunque puede ser bactericida con ciertas especies.
El Cloramfenicol es efectivo contra
- H. Influenzae.
- N. Meningitides
- N. Gonorroeae
- Salmonella Tiphy
- Brucella
- Bordetella pertusis. D
Son inhibidas por este fármaco la mayoría de las bacterias anaerobias, incluyendo cocos gram positivos y especies de clostridium y bacilos gram negativos incluyendo B. Fragilis.
Algunos cocos aerobios gram positivos incluyendo S. Pyogenes, S. Agalactiae (grupo B) y S. Neumoniae, también son sensibles a este antibiótico.
Las enterobacterias tienen sensibilidad variable al cloramfenicol:
- E. Coli (95%)
- Klebsiella (75%)
- Enterobacter (50%)
- Serratia marcescens (33%)
El cloramfenicol también es efectivo contra clamidia y micoplasma; pero la Pseudomona Aeruginosa es resistente al Cloramfenicol (inclusive a altas concentraciones)
D. Farmacocinética del Cloramfenicol
El cloramfenicol se presenta para la administración oral en dos formas de dosificación: el fármaco activo en si mismo y la prodroga inactiva, en esteres de Palmitato y succinato que requieren hidrólisis para liberar el principio activo.
Este fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal alcanzando concentraciones de 10 a 13 ug/ml en 2 a 3 horas despues de la administración de 1 g de cloramfenicol. Tiene una Biodisponibilidad por via oral de 76 a 93%.
El preparado para administración parenteral es el de succinato sódico inactivo, hidrosoluble.
El Cloramfenicol tiene una unión a proteínas del 50 al 60%.
El cloramfenicol tienen una buena lLiposolubilidad y se distribuye bien en los líquidos corporales y alcanza concentraciones terapéuticas en LCR, donde los valores se aproximan al 60% de los plasmáticos (rango 45 a 99%) en presencia de meningitis o sin ella. Además puede acumularse en el SNC.
Este fármaco se encuentra en la bilis, es secretado en la leche y atraviesa con rapidez la barrera placentaria. También penetra en el humor acuoso después de la inyección subconjuntival.
La principal vía de eliminación del cloramfenicol es el metabolismo hepático (90%), con la formación de glucurónido inactivo. Este metabolito, y el mismo cloramfenicol, se excretan por la orina por filtración y secreción.
Es necesario monitorear los niveles sanguíneos del Cloranfenicol, puesto que tiene un indice terapéutico estrechoy fácilmente se puede producir toxicidad. Estos niveles deben ser de:
- Adultos: 10-20 mcg/ml
- Niños: 5-10 mcg/ml
E. Usos de Cloramfenicol
Es importante utilizar el cloranfenicol solo en infecciones en que sus beneficios excedan los riesgos posibles de toxicidad. Si se dispone de otros antimicrobianos igualmente eficaces y que pueden ser menos tóxicos que el cloranfenicol, estos deben preferirse.
El cloranfenicol sigue siendo un fármaco importante para tratar la fiebre tifoidea (pero no para el estado de portador crónico) y otros tipos de salmonelosis sistémicas, pero también son eficaces otros tratamientos más inocuos.
Este fármaco también se usa para el tratamiento empírico de meningitis bacteriana por H. Influenzae, meningococo y estreptococo.
Este antibiótico es muy eficaz contra casi todas las bacterias anaerobias que incluyen especies de bacteroides. Puede utilizarse en vez de Metronidazol o clindamicina en sujetos con infecciones graves por microorganismos anaerobios, originadas de focos en intestino o pelvis.
Este fármaco se ha utilizado junto con la penicilina se utiliza para el tratamiento de abscesos cerebrales (sobre todo por Anaerobios).
Otras aplicaciones terapéuticas del cloranfenicol son:
- Infecciones mixtas aerobios-anaerobios
- Gangrena gaseosa
- Conjuntivitis bacteriana
F. Resistencia Bacteriana
La resistencia in vivo de los microorganismos gram positivos y gram negativos al cloramfenicol constituye un problema de creciente importancia.
Por lo general, la resistencia de las bacterias gramnegativas está causada por un plasmido adquirido por conjugación y se debe a la presencia de una acetil transferasa específica que la inactiva.
Aunque por lo general la resistencia al cloramfenicol se debe a la acetilación del medicamento (por acetil transferasas), también se han descrito disminución de la permeabilidad de los microorganismos (encontrada en E. Coli y pseudomonas) y mutación a la insensibilidad ribosómica.
G. Reacciones Adversas y Precauciones
El cloramfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, que son sintetizadas en la mitocondria tal vez al bloquear la peptidil transferasa ribosómica; incluye las subunidades de citocromo c oxidasa, de la reductasa de ubiquinona citocromo c y la ATPasa translocadora de protones. Gran parte de la toxicidad de cloramfenicol se atribuye a estos efectos.
Toxicidad Hematológica
El principal efecto adverso del cloranfenicol se manifiesta en la médula ósea. En ella, afecta el sistema hematopoyético en dos formas:
1. Por una acción tóxica que se manifiesta como anemia, trombocitopenia, reticulopenia y leucopenia reversibles. (Se produce por depresión de la medula ósea en pacientes que reciben grandes dosis, por largo tiempo o con disfunción hepática)
2. Por una respuesta idiosincrática que se manifiesta en anemia aplásica y en muchos casos culmina en pancitopenia irreversible y letal. (No está relacionada con la dosis y ocurre semanas a meses después de que el fármaco se ha suspendido)
La administración de cloramfenicol cuando hay una hepatopatía a menudo ocasiona depresión de la eritropoyesis, y este efecto es más intenso cuando se encuentra ascitis e ictericia. En promedio 33% de los enfermos de insuficiencia renal grave muestran la misma reacción.
El radical benzeno nitrato del cloramfenicol causa toxicidad medular en individuos genéticamente susceptibles Se ha observado con las rutas IV, oral y tópica
Sindrome Gris
Ests sindrome se produce por una dosificación excesiva o niveles plasmáticos mayores a 40 mcg/ ml que inhiben el transporte mitocondrial de electrones en hígado, miocardio y músculo esquelético
Generalmente se manifiesta a los dos a nueve días después del tratamiento y se caracteriza por: Vómito, taquipnea, distensión abdominal, cianosis
Es más común en neonatos por deficiencia de glucoroniltransferasa y menor excreción renal. En ellos se ha llamado el "SINDROME DEL NIÑO GRIS"; porque en el primer día presentan vómito, inapetencia, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, períodos de cianosis y expulsión de heces laxas y verdosas; y en las siguientes 24 horas se tornan flácidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia.
En 40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se recuperan, por lo general no quedan secuelas.
Otros Efectos
- Neurológicos: Neuritis óptica y periférica (Se manifiesta con visión borrosa y parestesias digitales)
- Gastrointestinales: Náuseas, vómito, sabor desagradable e irritación perineal.
- Hipersensibilidad
El cloranfenicol se elimina de la sangre mediante diálisis solo en muy poca cantidad. Se han utilizado la exanguino transfusión y hemoperfusión con carbón vegetal activado para tratar la sobredosificación del antibiótico en lactantes.
H. Interacciones Medicamentosas
Inhibe de modo reversible a las enzimas del citocromo p450 microsómico en el hígado, y con ello prolonga la vida media de medicamentos que son metabolizados por dicho sistema como:dicumarol, fenilhidantoína, clorpropramida y tolbutamida.
Por otra parte algunos fármacos pueden alterar la función del cloramfenicol. La administración de fenobarbital a largo plazo o de rifampicina, a dosis altas y por corto tiempo, abrevia la vida media del antibiótico.
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