Clase de:

"Macrolidos, Cloramfenicol, Clindamicina
y Tetraciclinas."


1. Macrólidos:


A. Introducción


La Eritromicina fué el primer macrólido que se descubrió, en 1952, por McGuire y coloaboradores.

Estos investigadores hallaron este compuesto en los productos metabólicos de una cepa del Streptomyces erytherus, obtenido originalmente de una muestra de tierra recolectada en el archipiélago de las Filipinas.

Estos investigadores realizaron las observaciones iniciales in vitro, determinaron el rango de toxicidad y demostraron la efectividad del fármaco en infecciones experimentales y naturales producidas por gram positivos.

La Eritromicina se ha usado desde esa época para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, la piel y tejidos blandos causados por organismos susceptibles (principalmente cocos gram positivos), y especialmente en pacientes alérgicos a las penicilinas.

Los principales agentes de este grupo son:

- Eritromicina
- Espiramicina
- Claritromicina
- Miocamicina
- Josamicina
- Azitromicina
- Roxitromicina

En la sesión de hoy revisaremos las generalidades y algunos fármacos específicos de este grupo.


B. Química:


Los macrólidos se denominan así porque contienen un anillo de lactona de muchos miembros, al que se unen uno o mas desoxiazúcares.

La Eritromicina es una base débil que forma rápidamente sales y ésteres cuando se pone en contacto con ácidos orgánicos. El pKa de este fármaco es 8.9

La Azitromicina y la Claritromicicina son macrólidos semisintéticos estructural y farmacológicamente relacionados con la Eritromicina.

La Azitromicina difiere estructuralmente de la Eritromicina por la sustitución de un grupo metil por un átomo de nitrógeno en el anillo de lactona, mientras que la Claritromicina se diferencia por la metilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de Lactona.

Estas modificaciones estructurales les permiten a los Macrólidos nuevos resitir la degradación del ácido y penetrar mejor a los tejidos.


C. Mecanismo de Acción:


Tradicionalmente se considera a los macrólidos como agentes bacteriostático, sin embargo pueden ser bactericidas en altas concentraciones, contra microorganismos susceptibles.

La Eritromicina y los otros macrólidos ejercen sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s. Esta unión inhibe la translocación del aminoacil RNA de transferencia y por ende la síntesis de polipéptidos bacterianos.

Este mecanismo de acción de los macrólidos es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y las Lincosamidas (Clindamicina y Lincomicina). Por esta razón pueden interferir con la acción de esos antimicrobianos.

Los macrólidos ejercen su efecto solo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Solo la fracción no ionizada del medicamento penetra a la bacteria y para ello se necesita un medio alcalino.

Los macrólidos penetran mas fácilmente en las bacerias gram positivas que en las gram negativas.


D. Espectro Antimicrobiano


En general el espectro de actividad de todos los macrólidos es el mismo y se resume en:

  • Cocos gram (+): estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilino sensible

  • Bacilos gram (-): Corynebacterium difteriae, bacillus anthracis

  • Cocos gram (-): Brahamanella catarralis, Meningococo, gonococo

  • Bacilos gram (-): H. ducreyi, V. Cholerae, Bordetella pertussis, H. Pylori, Legionella, H. Influenzae, Campilobacter jejuni

  • Toxoplasma, Treponema, Clamidia, Micoplasma, ricketsia


Notas:

1. La Azitromicina tiene menor actividad sobre microorganismo gram (+) y mayor actividad sobre H. Influenzae.

2. La Claritromicina es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que eritromicina; mientras que es menos activa contra H. Influenzae y el gonococo.

3. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolíticos del grupo A y Streptococo Pneumoniae. La mayoría de cepas de streptococos beta hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a eritromicina.

Para una información mas completa de los microorganismos y el tipo de infección que pueden ser tratados con los macrólidos, puede observar la siguiente tabla:

ORALES O RESPIRATORIAS · Moraxella catarrhalis
· Streptococos del grupo A
· S. Pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes)
· Haemofilus influenzae
· Bordetella pertusis
· Neisseria meningitides
· Eikenella corrodens
· Peptoestreptococos
· Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales
· Pasteurella species
· Actinobacillus actinomycetemcomitans
· Fusobacterium
· P. multocida
RESPIRATORIAS ATIPICAS · Mycoplasma Pneumoniae
· Legionella Pneumoniae
· L. Longbeachae
· Chlamydia Pneumoniae
ENFERMEDADES DE TRANSMISION
SEXUAL O GENITOURINARIAS
· N. Gonorrhoeae
· C. Trachomatis
· H. Ducreyi
· M. hominis
· Ureaplasma urealyticum
· Gardnerella vaginalis
· Mobiluncus species
OTROS GRAM POSITIVOS · Corynebacterium species
· Listeria monocytogenes
· Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes)
· Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes)
· Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans
GRAM NEGATIVOS ENTERICOS · Campylobacter yeyuni
· Citrobacter freundii
· Enterobacter cloacae
· E. aerogenes



E. Resistencia Bacteriana:


Se han reportado cepas de Haemophilus influenzae, Corynebacterium diphtheriae, y estafilococos, particularmente estafiloco aureus, que ha desarrollado resitencia durante la terapia con Eritromicina.

También se han encontrado cepas de estreptococos, incluyendo el Estreptococo Piógenes (Estreptococos beta hemolíticos del grupo A), Estreptococos del grupo B, Neumococo Y Estreptococos Viridans resistentes.

La resistencia a la Eritromicina se desarrolla escalonadamente a un tasa igual o menor que la de las penicilinas naturales. La resistencia no es usualmente un problema con este fármaco, sin embargo puede ser clínicamente importante si se utiliza frecuentemente o en grandes cantidades.

Existe resistencia cruzada dentro del grupo de los macrólidos incluyendo a: Azitromicina, Eritromicina, Claritromicina y Diritromicina. Inclusive se han reportado casos de resistencia cruzada entre los Macrólidos y otros grupos como las Lincosamidas.

Los mecanismos mediante los cuales se produce resistencia bacteriana en el caso de los macrólidos es:

  • Menor penetración del fármaco
  • Metilasas que alteran el ribosoma
  • Hidrólisis del fármaco por estearasas



F. Farmacocinética



Eritromicina


La Eritromicina es bien absorbida en el tracto gastrointestinal. Aunque es destruida por el ácido gástrico, existen varias preparaciones que son son resistentes a esta destrucción por el ácido gástrico hasta que alcanza el intestino delgado. La presencia de alimentos en le estómago disminuye su absorción, excepto la forma de estolato de eritromicina.

La Eritromicina es excretada primariamente en la bilis; solamente del 2 al 5% es excretada en la orina. Las concentraciones en la bilis pueden ser 10 veces mayores que las del plasma.

Difunde bien a través de la mayoría de tejidos excepto el cerebro y LCR. Cruza la barrera hematoplacentaria y se encuentra en la leche materna.

La vida media normal es de 1,4 horas, y los niveles séricos son mantenidos por 6 horas. La dosis recomendada es de 250 mg a 1 g cada 6 horas. Para administración intravenosa, 0,5 a 1 g cada 6 horas pero su uso por esta vía es limitado ya que causa flebitis.


Claritromicina


La claritromicina se absorbe bien en el trácto gastrointestinal, independientemente de la presencia de comida. Como el macrolido de mejor absorción tiene una biodisponibilidad del 50%. Su rápida biotransformación produce un metabolito activo el cual mantiene un pico a 3 horas posteriores a su administración.

La claritromicina tiene buenas concentraciones en los tejidos, que son mayores que las de eritromicina, pero menores que las de azitromicina. Penetra bien los macrofagos alveolares y los leucocitos PMN.

Su vida media prolongada se debe a la producción de su metabolito activo, lo cual permite su dosificación 2 veces al día.

La Claritromicina es extensamente metabolizada en el hígado por el sistema enzimatico citocromo P450, y su xcreción es renal.

Una alteración de la función renal eleva la vida media sérica de la claritromicina, por lo tanto se debe realizar un ajuste de la dosis en pacientes con esta alteración.

La dosis usual de claritromicina es 250 a 500 mg por vía oral 2 veces al día por 7 a 14 días.


Azitromicina


La Azitromicina es más estable que la eritromicina al Ph gástrico. Esta droga penetra rápida y extensamente en los tejidos. Permanece en los leucocitos PMN in vitro por varias horas aun despues de que la droga extracelular ha sido removida y su liberación puede ser estimulada por fagocitosois.

La absorción de la Azitromicina puede verse afectada por al presencia de comida.

Los niveles en los macrofagos y PMN pulmonares, tejido de las amigdalas , tejidos genitales o pélvicos permanecen elevados por períodos largos con una vida media tisular de 2 a 4 días.

Esta característica permite la administración de una única dosis para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual y de regimenes de tratamiento de 3 a 5 días para infecciones de la piel , tejidos blandos y algunas infecciones respiratorias.

La Azitromicina no tiene metabolismo hepático

Es ampliamente distribida en el tejido cerebral , sin embargo muy poca cantidad o nula es detectable en el humor acuoso o LCR.


G. Usos Clínicos


En primer lugar es necesario establecer que los macrólidos:

- No penetran al SNC
- Tienen altas concentraciones en piel, oído medio, secreciones bronquiales, próstata, mucosa gástrica, PMN y macrófagos.

Estos fármacos se utilizan en las siguientes patologías:

  • Otitis media Aguda
  • Neumonía atípica por Mycoplasma o legionella
  • Neumonía adquirida en comunidad o exacerbación de bronquitis
  • Difteria, tos ferina
  • Uretritis por clamydia
  • Gastritis por H.Pylory
  • Toxoplasmosis
  • Acné (tópico)
  • M avium intracelular


Notas:

1. La Eritromicina es la droga de elección para el tratamiento de infecciones por M. pneumoniae, Legionella pneumofila, difteria, pertusis, conjuntivitis o neumonía por C. Trachomatis y angiomatosis bacilar. También es una alternativa segura a las tetraciclinas en el tratamiento de infección pélvica por chlamydia durante el embarazo.

2. La Eritromicina es una droga que tradicionalmente se utiliza para tratar infecciones por gram positivos en pacientes alérgicos a la Penicilina

3. La Claritromicina ha demostrado efectividad similar a la eritromicina, penicilina, ampicilina, amoxacilina, y cefalosporinas para el tratamiento de varias infecciones del tracto respiratorio tanto superior como inferior. (Mejor tolerada que la Eritromicina)

4. Se ha mostrado la efectividad de la Claritromicina y la Azitromicina en la profilaxis contra la infección por micobacterium avium en pacientes con HIV avanzado.

5. La Claritromicina ha demostrado ser un tratamiento efectivo contra infecciones por H. Pylori (causante de gastritis y úlcera).

6. La Azitromicina ha sido utilizada de manera segura y efectiva para el tratamiento de infecciones pediatricas entre las cuales se encuentran: faringitis y amigdalitis, otitis media, infecciones del tracto respiratorio e infecciones de la piel y tejidos blandos.

7. En adultos la Azitromicina ha sido usada principalmente para el tratamiento de Enfermedades de transmisión sexual como infecciones por chlamydia trachomatis, linfogranuloma venéreo, uretritis no gonocóccica, enfermedad pélvica inflamatoria, gonorrea, sífilis, chancroide y donovanosis.

8. La Azitromicina también se ha usado para infecciones del tracto respiratorio superior y en infecciones por agentes como: salmonella, C. Jejuni, shigella, toxoplasma gondii, micobacterias no tuberculosas, criptosporidiosis, etc. También se ha usado en fiebre tifoidea y como profilaxis de la malaria.


H. Efectos Adversos e Interacciones


La Eritromicina y la Claritromicina inhiben el metabolismo de numerosas drogas, esta acción se produce por su interferencia con el sistema hepático de enzima citocromo P450. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguíneos de: teofilina, warfarina, triazolam, alfentanil, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina.

Cuando se administra conjuntamente la Eritromicina con Astemizol y Terfenadina se puede producir una Prolongación del QT y taquicardia ventricular

Otros efectos adversos de los macrólidos son:

- Gastrointestinales: Diarrea, nauseas, dolor abdominal, sabor metálico (es agonista del Receptor de motilina)
- Cefalea.
- Hipersensibilidad
- Colestasis (con Estolato de Eritromicina)
- Ototoxicidad (hipoacusia transitoria con eritromicina IV)

La azitromicina tiene pocos efectos adversos y se han reportado menos efectos adversos con la Claritromicina que con la Eritromicina

 

 

 


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