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Clase de:
"Antinflamatorios No Esteroideos -
Aines en dolor, inflamación y fiebre."
Introducción:
La inflamación se divide comúnmente en tres fases: inflamación aguda, la respuesta inmunológica, e inflamación crónica. La inflamación aguda es la respuesta inicial a la lesión tisular y es por la libración de autacoides. Esta fase generalmente precede a la respuesta inmune.
Algunos de los autacoides implicados en esta respuesta son:
La respuesta inmune ocurre cuando las células inmunocompetentes se activan ante organismos extraños o sustancias antigenicas liberadas durante la respuesta inflamatoria aguda o crónica. El resultado de esta inmunorespuesta es benéfico para el huesped ya que los organismos invasores son fagocitados o neutralizados.
El resultado de este proceso puede ser deletéreo si conduce una inflamación crónica sin resolución del proceso perjudicial subyacente.
La inflamación crónica implica la liberación de un número de mediadores que no son prominentes en la respuesta aguda tales como: Interleuquinas (1, 2 y 3), factor de necrosis tumoral alfa2, Inferferones y factores de crecimiento derivados de las plaquetas.
La artritis reumatoidea es un claro ejemplo clínico de este fenómeno, ya que en esta entidad, la inflamación crónica produce dolor y lleva a la destrucción del hueso y el cartílago que pueden conducir a la inhabilidad severa y a cambios sistemicos que pueden acortar la vida.
El daño celular asociado a la inflamación actúa en las membranas celulares produciendo liberación de enzimas lisosómicas en los leucocitos.
Posteriormente se produce la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2. Estas son inhibidas por los antiinflatorios esteroideos (como los corticoesteroides).
Este ácido araquidónico es fundamental para la síntesis de varios eicosanoides que participan directamente en el proceso inflamatorio.
Productos de la Lipooxigenasa
El metabolismo del ácido araquidónico por las lipooxigenasas (principalmente la 5-Lipooxigenasa) da como resultado la producción de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rápidamente se convierten en derivados hidróxidos (HETES) y Leucotrienos.
La 5-Lipooxigenasa está presente en las células inflamatorias (PMN, mastocitos, basófilos, macrófagos y eosinófilos) y está involucrada en la fisiopatología del asma y el shock anafiláctico. Esta enzima produce el Leucotrieno A4 que se convierte en Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se conjuga con glutatión). Este a su vez puede convertirse en LTD4 y LTE4, mediante peptidasas.
Los LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores y hoy en día se reconocen como los componentes primarios de la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia (SRS-A), que se secretan en el asma y en la anafilaxia. Por esta razón las últimas investigaciones farmacológicas han ido dirigidas a buscar inhibidores de los leucotrienos en estas patologías.
Productos de la Ciclooxigenasa
Solo se han descubierto dos isoenzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa 1 (llamada COX-I) y la PGH Sintetasa 2 (llamada COX-II). La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida.
La COX-I tiene funciones de "mantenimiento" principalmente (por ejemplo la protección gástrica), mientras que la COX-II se produce tempranamente y de forma masiva por las células inflamatorias e inmunes y su producción se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas.
El conocimiento de estas isoenzimas es importante para el manejo farmacológico de la inflamación con agentes no esteroideos, ya que ellos actúan precisamente inhibiendolas. Por ejemplo la Aspirina (Acido AcetilSalicílico) inhibe ambas isoenzimas, mientras que la nabumetona inhibe prefencialmente la COX-II.
Los medicamentos que inhiben exclusivamente la COX-II pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, ya que no comprometen las prostaglandinas que participan en la protección gástrica (mediada por la COX-I).
Las prostaglandinas que se producen por esta vía tienen una gran variedad de efectos en los vasos sanguíneos, las terminaciones nerviosas y en las células involucradas en el proceso inflamatorio.
Las kininas, los neuropeptidos, y la histamina también se liberan en el sitio de lesión tisular, al igual que los componentes del complemento, las citoquinas, y otros productos leucocitarios y plaquetarios.
El estímulo de las membrana del neutrofilo produce radicales libres derivados del oxígeno. La interacción de estas sustancias con el ácido araquidónico da lugar a la generación de sustancias quimiotácticas, que perpetuan el proceso inflamatorio.
En esta sesión estudiaremos los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Como veremos mas adelante este grupo de medicamentos actúan precisamente en este punto de la inflamación es decir de las ciclooxigenasas.
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