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Clase de:
"Introducción a los autacoides"
Introducción: La regulación visceral del cuerpo está dada por el Sistema Nervioso Autónomo, las hormonas y los autacoides.
Autacoide viene del griego (autos -> propio y akos -> Alivio) y está definido como una sustancia formada metabólicamente por un grupo de células que altera la función de otras células a nivel local.
Algunas personas utilizan indistintamente los términos de Autacoide y Hormona; sin embargo estás últimas tienen la característica de que actuan a distancia (por ejemplo las hormonas hipofisiarias no actúan en la hipófisis, sino en órganos distantes tales como la tiroides, las glándulas suprarrenales, las gónadas, etc).
Otro concepto que debe ser diferenciado de Autacoide es el de parahormona, que esta definida como una sustancia, producto del metabolismo común que actua como si fuera una "hormona" en un organo distante, aunque no es sintetizada con ese objetivo específico.
Los autacoides mas conocidos son:
- Histamina
- Serotonina
- Bradiquininas
- Prostaglandinas *
- Leucotrienos *
* Estos dos últimos son conocidos como Eicosanoides A continuación revisaremos brevemente cada uno de estos autacoides.
Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):
La histamina es una amina biógena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa). La histamina se produce principalmente en los mastocitos (derivados de los basófilos circulantes) aunque también se produce en muchas otras células del organismo tales como: Las células endoteliales, tracto gastrointestinal, piel y plaquetas.
En estas últimas se encuentra alojada en los gránulos Densos (junto con la Serotonina, el Calcio y el ATP). Recordemos que los gránulos alfa en cambio poseen fibrina y los factores procoagulantes.
Triple Respuesta de Lewis
Al aplicar localmente histamina (en la piel) podemos observar una triple respuesta caracterizada por los siguientes fenómenos consecutivos:
1. Incialmente se produce un rubor localizado que dura máximo 1 minuto y se debe a la vasodilatación que produce el autacoide.
2. En segundo lugar se produce la reacción en llama o llamarada que consiste en un eritema mas extenso y difuminado que se produce por la acción de la histamina sobre las terminaciones axónicas (este fenómeno produce vasodilatación y dolor).
3. Por último se produce una pápula o roncha en el centro de la zona eritematosa, en el sitio de la punción, por extravasación de líquido del espacio intravascular al extracelular.
La histamina básicamente actúa como Vasodilatadora, Venoconstrictora y Anafilotoxina (es decir que aumenta la permeabilidad vascular).
La histamina tiene las siguientes acciones sobre los órganos:
Pulmon: Broncoconstricción.
Cardiovascular: Disminuye la Tensión Arterial (por disminución en la resistencia vascular periférica.
Glándulas: Aumenta las secreciones. (Mediante receptores H1)
Estómago: Aumenta la secreción de ácido clorhídrico (Mediante receptores H2)
Nota: La degranulación de los mastocitos está mediada por la Inmunolobulina E (IgE). El frio también es capaz de producir degranulación de los mastocitos.
Algunos fármacos que actúan sobre los receptores H1 son: Prometazina, Difenhidramina, Clorfenhidramina, Loratadina y Astemizol.
Algunos fármacos que actúan sobre los receptores H2 son: Cimetidina, Ranitidina y Famotidina.
Posteriormente usted revisará en la sesión de "Histamina – Antihistamínicos" todos estos conceptos con mayor profundidad.
Serotonina ( 5-Hidroxitriptamina):
Es un vasoconstrictor liberado por las plaquetas que inhibe la secreción gástrica y estimula el músculo liso. Inicialmente se denominó vasotonina por su efecto constrictor.
Se ha descubierto que en el Sistema Nervioso Central hay un sistema Serotoninérgico, es decir que en las sinapsis no solo se libera noradrenalina sino también serotonina, la cual ejerce un papel excitatorio.
En el endotelio la serotonina ejerce su efecto vasoconstrictor directamente o indirectamente potenciando los efectos de la noradrenadila u otras aminas.
La serotonina es inhibida por la MAO (MonoAmino Oxidasa). Por esta razón se ha visto que los inhibidores de la MAO pueden utilizarse como antidepresivos.
A nivel del hipotálamo la Serotonina tiene la capacidad de inhibir la inhibición de liberación de hormonas hipofisiarias que ejerce este sobre la hipófisis.
Las drogas que inhiben la recaptación de Serotonina se han utilizado también como antidepresivos (por ejemplo la Fluoxetina).
En el tratamiento de la migraña se han utilizado fármacos agonistas de los receptores de Serotonina (por ejemplo el Sumatriptan). Al parecer la fase de cefalea que ocurre está dada en la migraña por vasodilatación y estos fármacos pueden contrarrestar este fenómeno.
Posteriormente usted revisará en la sesión de "Serotonina y Aplicaciones prácticas en la migraña" todos estos conceptos con mayor profundidad.
Bradiquinina:
La Bradiquinina es un nonapéptido derivada del decapéptido Calidina (Bradiquininógeno), que a su vez se deriva de la Alfa 2 Globulina, por acción de la Calicreina (esta se produce por el factor XII activado o factor de Hageman). La bradiquinina es una de las quininas plasmáticas que tiene un potente efecto vasodilatador y es uno de los mediadores fisiológicos liberados por el mastocito en la anafilaxia.
Eje Renina - Angiotensina - Aldosterona:
El aparato yuxtaglomerular esta formado por células mioepiteliales granulares de la arteriola aferente, la mácula densa del túbulo contorneado distal y las células mesangiales extraglomerulares (intersticio).
Se considera que este aparato proporciona cierto control por retroalimentación del volúmen de líquido extracelular y de la tasa de filtración glomerular.
Las células granulares reciben su nombre de la existencia de gránulos de secreción que contienen el precursor de la renina. Cuando se secreta en la luz de las arteriolas, la renina actúa sobre el angiotensinógeno (que es sintetizado en el hígado) produciendo un decapéptido denominado Angiotensina I.
La Angiotensina I, a su vez, sufre la eliminación de dos aminoácidos en el pulmón mediante una enzima convertora de angiotensina, produciendo Angiotensina II.
La Angiotensina II tiene básicamente dos funciones importantes: Estimula la secreción de aldosterona por parte de la corteza adrenal y es un poderoso constrictor del músculo liso arteriolar.
La renina se produce principalmente ante los siguientes estímulos:
- Por disminución en la presión de perfusión renal detectada por los barorreceptores (receptores del estiramiento en la arteriola aferente)
- Cambios en el volumen o en la composición del líquido tubular que llega a la mácula densa (por hiponatermia, por ejemplo)
- Por estimulación de los nervios simpáticos
La renina actúa como una PROHORMONA en lo que se refiere a la reabsorción de sodio, ya que indirectamente aumenta la liberación de aldosterona y por ende la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal.
Como usted estudiará posteriormente en el curso de farmacología, la inhibición del Eje renina - angiotensina - aldosterona, es uno de los mecanismos mas importantes utilizados en el manejo de hipertensión arterial y por lo tanto existen fármacos que actúan directamente sobre él.
Eicosanoides:
Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas, derivadas del ácido araquidónico (por ejemplo: Prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), sintetizadas a través de la cascada de este compuesto.
Ellos constituyen una amplia familia de compuestos que no solo tienen una elevada potencia sino también un amplio espectro de actividad biológica. Por esta razón los eicosanoides tienen grandes posibilidades terapéuticas.
Síntesis de Acido Araquidónico:
Para que se produzca la síntesis de eicosanoides lo primero que debe ocurrir es la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2. Estas son inhibidas por los antiinflatorios esteroideos (como los corticoesteroides).
Productos de la Lipooxigenasa
El metabolismo del ácido araquidónico por las lipooxigenasas (principalmente la 5-Lipooxigenasa) da como resultado la producción de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rápidamente se convierten en derivados hidróxidos (HETES) y Leucotrienos.
La 5-Lipooxigenasa está presente en las células inflamatorias (PMN, mastocitos, basófilos, macrófagos y eosinófilos) y está involucrada en la fisiopatología del asma y el shock anafiláctico. Esta enzima produce el Leucotrieno A4 que se convierte en Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se conjuga con glutatión). Este a su vez puede convertirse en LTD4 y LTE4, mediante peptidasas.
Los LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores y hoy en día se reconocen como los componentes primarios de la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia (SRS-A), que se secretan en el asma y en la anafilaxia. Por esta razón las últimas investigaciones farmacológicas han ido dirigidas a buscar inhibidores de los leucotrienos en estas patologías.
Productos de la Ciclooxigenasa
Solo se han descubierto dos isoenzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa 1 (llamada COX-I) y la PGH Sintetasa 2 (llamada COX-II). La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida.
La COX-I tiene funciones de "mantenimiento" principalmente (por ejemplo la protección gástrica), mientras que la COX-II se produce tempranamente y de forma masiva por las células inflamatorias e inmunes y su producción se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas.
El conocimiento de estas isoenzimas es importante para el manejo farmacológico de la inflamación con agentes no esteroideos, ya que ellos actúan precisamente inhibiendolas. Por ejemplo la Aspirina (Acido AcetilSalicílico) inhibe ambas isoenzimas, mientras que la nabumetona inhibe prefencialmente la COX-II.
Los medicamentos que inhiben exclusivamente la COX-II pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, ya que no comprometen las prostaglandinas que participan en la protección gástrica (mediada por la COX-I).
Algunas de las prostaglandinas que se producen a través de esta vía y sus respectivas funciones son:
- PGE1: Relaja el músculo liso.
- PGI2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregación plaquetaria.
- PGE2 y PG alfa 2: Se utilizan en gineco-obstetricia para aumentar la actividad uterina.
- TXA2 (tromboxano A2): Produce agregación plaquetaria y vasoconstricción.
Posteriormente usted revisará en la sesión de "AINES y aplicaciones en dolor inflamación y fiebre" todos estos conceptos con mayor profundidad.
Preguntas Frecuentes
1. ¿Existe un inhibidor de la lipooxigenasa?
R/ No existe un inhibidor como tal de la lipooxigenasa, sin embargo se han desarrollado inhibiores específicos de los leucotrienos, dirigidos principalmente al manejo farmacológico del asma.
2. ¿Como los corticoesteroides ejercen su efecto anti-inflamatorio
R/ Aunque los mecanismos a través de los cuales el cortisol ejerce sus efectos anti-inflamatorios no se conocen muy bien, pueden actuar, en parte a través de una mayor síntesis de "Macrocortina", la cual inhibe a la fosfolipasa A2.